故事的中心人物是Leonard（由Johnny Galecki饰演）和Sheldon（由Jim Parsons饰演）。他们是一对拥有绝高智商的朋友，特别是在量子物理学领域，他们几乎无所不能。然而，当谈到日常生活时，这两位物理学天才却显得有些不知所措。他们对宇宙的奥秘了如指掌，但对于家常事物如何运作，却感到无比困惑。这种智商与生活技能的反差为故事带来了无尽的笑料。

一天，一个金发美女Penny（由Kaley Cuoco饰演）搬到了他们的隔壁。Penny梦想成为一名演员，但在追逐梦想的路上一直未能成功。她平时在快餐店打工，个性开朗友善，与Leonard和Sheldon截然不同。这位追求时尚和自由的年轻女性引起了Leonard的注意，而且她刚刚结束了一段感情。

除了Leonard和Sheldon，故事中还有两位好朋友：自诩为花花公子的Howard Wolowitz（由Simon Helberg饰演）和来自印度的Rajesh Koothrappali（由Kunal Nayyar饰演）。Howard自称是一位"卡萨诺瓦"，擅长用六种语言泡妞，但实际上他的把妹手法常常令人不适。而Rajesh则面临着严重的"与异性交往障碍症"，只有在喝醉后才能自如地与女性交流。